1941年12月7日，日本联合舰队偷袭美国海军太平洋舰队的珍珠港基地，使美国太平洋舰队遭受严重损失。美国总统罗斯福立即宣布对日进入战争状态，并命令尼米兹“到珍珠港去收拾残局，然后留在那里，直到战争胜利！”12月17日，尼米兹被任命为太平洋舰队总司令，同时被晋升为海军四星上将。

尼米兹临危受命，立即奔赴夏威夷。此时的夏威夷一片狼藉，舰船倾覆，士气低落。为了恢复太平洋舰队的士气和战斗力，他鼓励官兵“眼睛向前看，不要向后看”，“要树立团结精神，齐心协力作战”。他制订“积极防御，主动出击”的作战方针，选拔一些英勇善战的军官，并通过一些小的胜利，来提高鼓舞士气。

1942年1月，尼米兹指挥两艘航空母舰组成联合舰队，向日军控制的马绍尔群岛和吉尔伯特群岛发动了闪电式的空袭，并取得成功。这是美国海军在第二次世界大战中第一次得胜，极大地鼓舞了美军的士气。接着，尼米兹又策划指挥了16架B-25轰炸机对日本首都东京和神户、名古屋等城市的空袭，打击日军的气焰，进一步鼓舞了美军的士气。